為了得到凱龍，跨國制藥巨頭諾華顯示了志在必得的氣勢。4月3日，諾華同意將原來每股45美元的收購價提高到每股48美元。而這已經是去年10月以來，諾華第二次提高凱龍的收購價。

凱龍是世界第五大疫苗生產商，諾華的迫切顯然是源于凱龍擁有一個正在釋放巨大潛力的市場。根據行業分析，在今后的5年中，疫苗市場的銷售額將成倍增長——預計將從2004年的96億美元增長到2009年的200億美元左右，特別是SARS、禽流感等傳染性疾病的全球肆虐，更推動了這一市場的持續增值。

與諾華的資本運作不同，很多企業都把賭注壓在了研發上，希望以此來鞏固和瓜分這個正在膨脹的市場。今年，作為第二大疫苗生產商，葛蘭素史克也開始著力推動其針對輪狀病毒的新型口服疫苗Rotarix在歐盟的上市。無獨有偶，2月3日，默克的一個輪狀病毒口服疫苗產品RotaTeq也獲準在美國上市銷售。 

“的確，很多跨國公司正在大力開發疫苗新的給藥途徑，這方面的研究和市場前景都是毋庸置疑的?！苯夥跑娔暇┸妳^福州總醫院宋洪濤副教授告訴記者，如果能攻克技術難題，口服疫苗將很容易攫取更大的市場份額。

遠景可期

很多人預測，未來的疫苗市場將被新技術所主宰。新技術將提高疫苗的有效性及安全性，并可廣泛應用于更多疾病的預防，而類似于Rotarix和RotaTeq的新型口服疫苗被認為是今后疫苗研發的一個主要方向。

事實上，口服疫苗并不算疫苗新劑型。上世紀50～60年代，脊髓灰質炎的口服疫苗已經出現，并且憑借良好的免疫效果逐漸取代了皮下接種疫苗。

“疫苗的口服接種與傳統的注射接種方法相比有很多優點，”宋洪濤舉例介紹說，這些優點包括依存性好、可以誘導黏膜免疫等。

比如黏膜免疫。黏膜免疫是繼過去普遍認為的細胞免疫和體液免疫兩種免疫方式之外的新人體免疫方式。研究表明，如果黏膜免疫能力下降，人體同樣會受到有害病菌的侵害，從而導致疾病。 

而機體很多感染恰恰發生在黏膜或由黏膜入侵。因此，誘導黏膜表面產生分泌型IgA抗體sIgA　可以在很大程度上防止感染?！暗谴蠖鄶档钠は禄蚣∽⒔o藥方式的疫苗通常無法誘導黏膜產生sIgA抗體，”宋洪濤說，誘導黏膜免疫的途徑有很多，比如結膜接種、直腸接種等等，但在應用中都存在很多難以克服的障礙難點。因而，經口和經鼻免疫被認為是切實可行的方式。

另外，口服疫苗還可以誘導全身耐受性以抵抗特異T細胞介導的遲發性炎癥反應，為口服抗炎疫苗的研究提供了新前景。

正是口服疫苗的這些優勢，促使很多研發機構先后投入研發口服疫苗。以人輪狀病毒（HRV）感染為例，據統計，全球每年約有1．3億嬰幼兒罹患HRV感染性腹瀉，每年約有60萬兒童因此死亡；在我國，每年約有1000萬嬰幼兒患HRV感染性腹瀉，占嬰幼兒人數的1／4。即使在衛生條件良好、水質清潔的發達國家，這種疾病也同樣存在。接種疫苗雖被視為預防HRV感染的一種有效手段，卻一直被不良反應所囿。

而據稱，口服HRV疫苗Rotarix則在安全性方面表現突出，這也就意味著等待其的將是一個巨大的市場。這種疫苗目前已在全球31個國家上市，據估計，其銷售額在峰值時可達到18億美元。

看得到摸不著？

事實上，我國很早就介入了口服疫苗的研究。2000年，蘭州生物制品研究所研制的口服HRV活疫苗在我國上市，使我國成為繼美國之后第二個研制出HRV疫苗的國家。去年，軍事醫學科學院生物工程研究所研制出了一類新藥“rBS－WC口服霍亂疫苗”，并在上海上市，成為世界上兩種成功上市并經世界衛生組織正式推薦的口服霍亂疫苗之一。另外，第三軍醫大學的一類新藥“口服重組幽門螺桿菌疫苗”已完成Ⅲ期臨床試驗。

“但這個市場基本屬于看得到摸不著的狀態，因為能夠上市應用的口服疫苗太少了，”一位業內人士對這一市場的表述非常謹慎，“比如在英國，盡管對口服疫苗的研究比較多，但只有口服脊髓灰質炎疫苗被廣泛應用，很多口服疫苗剛上市就因種種原因而被停用或棄用?！?/span>

宋洪濤認為，主要原因在于技術。如口服疫苗在腸道的吸收率有限，因此如何提高抗原微粒的吸收率是一個關鍵問題；人們嘗試使用了減小粒徑、對微粒表面進行修飾以增加疏水性、連接上靶向性分子、使用生物黏附材料以延長微粒的胃腸道轉運時間等方法來提高微粒的吸收率，這些方法在動物體內取得了成功，但是否適用于人體還有待于進一步的研究?！皩嶋H上，這是蛋白質類藥物普遍存在的問題?！?/span>

宋還提到，口服疫苗上市前必須進行消毒，然而消毒用的γ射線會使微粒的分子量降低，使其降解速度加快，而且有些抗原還可能因此丟失部分抗原性。 

除了技術上的受限，業內人士還指出，口服疫苗之所以沒有廣泛應用還和其本身可能產生的副作用有關；以HRV感染為例，此前也曾經有相應的口服疫苗和鼻內疫苗上市，然而不久后，兩種疫苗就因不良反應而撤出市場。

不僅如此，誠如RotaTeq疫苗臨床試驗的主要組織者、美國東維吉尼亞醫學院的兒科專家David Matson所言，目前科學家們擔心的是，疫苗的療效是否會隨時間的推移而降低。David Matson說，與流感病毒一樣，HRV也會出現基因變異，因而有可能會產生一些能夠躲避被疫苗所誘發的免疫反應攻擊的新型病毒。一旦出現這種情況，將意味著每隔一段時間科學家們就要根據當時流行的最常見病毒株的情況，對HRV疫苗進行必要的改造，這樣就會不可避免地加大疫苗研制和生產的成本。

“不能否認，盡管經過很多年的研究，口服疫苗目前仍然處于起步階段，研究中面臨著這樣那樣棘手的問題，甚至短期內都不會有完全成熟的品種上市，但這也正說明這是一個大有可為的研究課題?！彼魏闈J為。作者：賴強